再创佳绩
南京大学医学院附属鼓楼医院毕艳团队发现外泌体介导脂肪-大脑间通讯并促进糖尿病认知功能障碍的发生
发布时间:2022年09月08日 作者:医学院 来源:科学技术处

糖尿病显著增加认知障碍包括轻度认知损伤和痴呆的发生风险,严重威胁老年健康生存。然而,临床研究表明,控制血糖不能保护认知功能。因此,迫切需要进一步揭示糖尿病认知功能障碍的机制,寻找能够治疗糖尿病认知障碍的新策略。

脂肪组织功能异常在认知障碍发生发展过程中起着重要作用。脂肪组织产生的细胞因子如瘦素、脂联素等与大脑认知记忆功能的维持相关;同时,脂肪产生的炎症因子可通过诱导慢性中枢炎症反应,损伤海马神经功能,促进认知障碍发生。然而,目前针对这些脂肪组织相关机制的干预方法尚未能逆转认知障碍的进程。除了可溶性的脂肪因子外,最新研究发现,脂肪组织也可分泌细胞外囊泡(EVs)作为新型脂肪因子在器官间通讯中发挥重要作用,如肝脏和骨骼肌,并参与了非酒精性脂肪性肝病和2型糖尿病的发展。然而,EVs能否导脂肪组织-大脑间通讯,尚不得而知。

南京大学医学院附属鼓楼医院毕艳课题组首先利用脂肪移植来研究脂肪组织在糖尿病认知功能损伤中的作用。结果发现,正常小鼠在移植糖尿病小鼠的脂肪组织后出现认知功能损伤,海马突触密度降低。进一步通过细胞实验发现,糖尿病脂肪组织分泌的脂肪因子可造成神经元突触损伤,而去除外体可显著减轻此效应。

为进一步研究脂肪组织来源的EVs是否直接参与糖尿病认知功能障碍的发生,研究人员通过尾静脉注射、海马立体定位注射的方式,分别用高脂小鼠和糖尿病患者脂肪组织来源的EVs处理正常小鼠,结果发现正常小鼠出现显著的突触丢失和认知功能损伤。进一步通过EVs示踪技术发现,脂肪组织来源的EVs可被运输到脑中,并在海马神经元中富集。这些结果提示糖尿病中脂肪组织来源的EVs对认知功能具有有害影响。

既往研究表明,miRNAs是脂肪组织EVs中发挥生物学功能的关键分子。随后,研究人员通过病毒导的基因编辑技术,发现脂肪组织EVs可将miRNAs运输至海马脑区,而靶向清除脂肪组织EVs中的miRNAs则可减轻糖尿病小鼠的认知功能损伤。进一步,通过RNAseq分析脂肪组织EVs中可能导致认知损伤的miRNAs,发现miR-9-3p在高脂小鼠的海马组织和脂肪组织EVs以及糖尿病患者脂肪组织EVs中均显著上调。进一步验证发现,与正常受试者相比,肥胖糖尿病受试者脂肪组织、脂肪组织EVs和血清EVs中miR-9-3p水平显著上调;糖尿病及糖尿病伴轻度认知障碍患者血清miR-9-3p水平均显著上调,且与MoCA认知评分值呈负相关。

最后,课题组研究了miR-9-3p与认知损伤的关系。抑制海马或者脂肪组织中的miR-9-3p可显著缓解糖尿病相关突触损伤和认知功能损伤。进一步,通过转录组测序等方法,发现miR-9-3p通过靶向BDNF,诱导突触损伤。

2022年96日,南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科毕艳教授团队和南京大学生命科学院张辰宇、李靓教授团队合作,在代谢领域权威杂志《Cell Metabolism》在线发表最新研究成果"首次发现外导脂肪-大脑间通讯并促进糖尿病认知功能障碍的发生"。课题组成员王进博士后和南京大学生命科学院李靓副教授为共同第一作者,张洲博士、朱烨博士、张旭宏硕士和南京大学生命科学学院张辰宇教授为共同作者,毕艳教授为通讯作者。该成果得到了国家自然科学基金、江苏省自然科学基金等项目的资助。

https://authors.elsevier.com/a/1fie55WXUlP68H