2017年11月22日
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曹望森课题组发表关于慢性肾脏病表观遗传机制和干预研究的系列论文

最近,医学院曹望森教授课题组与刘志红院士及国家肾脏疾病临床研究中心合作,在慢性肾脏病表观遗传机制和干预研究方面取得重要进展。

慢性肾脏病发病率高,认知率低,常并发心血管和骨质损害,是严重危害人类健康的重大疾病,其发病机理不明并缺乏有效治疗手段。最新研究表明表观遗传因素在慢性肾脏病的发生发展中扮演重要角色。曹望森课题组从肾脏抗衰老蛋白Klotho入手,以慢性肾脏病和肾脏纤维化小鼠为模型,研究DNA甲基化异常导致慢性肾脏病Klotho缺失的表观遗传机制和有效干预手段,证明慢性肾脏病Klotho缺失主要由DNA甲基化酶DNMT1/3a异常相关的Klotho启动子超甲基化介导,而中药成分大黄酸能够通过逆转DNMT1/3a异常和Klotho启动子超甲基化维持肾脏Klotho水平,有效缓解慢性肾脏病及相关的肾脏纤维化和骨质疏松病变。其相关论文发表于“Rhein reverses Klotho repression via promoterdemethylation and protects against kidney and bone injuries in mice with chronic kidney disease”发表于KIDNEY INTERNATIONAL(2017 Jan;91(1):144-156. doi: 10.1016/j.kint.2016.07.040);“Rhein reversal of DNA hypermethylation-associated Klotho suppression ameliorates renal fibrosis in mice"发表于SCIENTIFIC REPORTS(Sci Rep. 2016 Oct 5;6:34597. doi: 10.1038/srep34597)。该两篇论文第一作者为南京大学医学院和南方大学医学院联合培养博士生张芹同学。曹望森教授和刘志红院士为共同通讯作者。

接着,该课题组进一步探索了慢性肾脏病DNA甲基化异常导致Klotho缺失的上游病理因素,发现TGFb是导致慢性肾脏病DNA甲基化异常的主因。TGFb通过抑制miR-30和MiR-148分别高调DNMT1和DNMT3a导致Klotho启动子超甲基化下调促进了肾脏纤维化的发生发展,其相关论文“TGFb-incurred epigenetic aberrations of miRNA and DNA methyltransferase suppress Klotho and potentiate renal fibrosis”发表于BBA-MOLECULAR CELL RESEARCH (Biochim Biophys Acta. 2017 Jul;1864(7):1207-1216)。该论文第一作者为南京大学医学院硕博连读尹莎莎同学,曹望森教授为通讯作者。

蛋白质乙酰化是另一个重要表观遗传修饰现象,以往研究表明抑制组蛋白去乙酰化酶能够有效缓解慢性肾病理损伤和骨质异常,但机理不明。该课题组发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过抑制HDAC3促进PPARg赖氨酸240和265乙酰化进而增加了PPARg对Klotho的转录活性,通过逆转Klotho下调缓解慢性肾病和相关的骨质损伤。相关研究“Klotho restoration via acetylation of Peroxisome Proliferation–Activated Receptor g reduces the progression of chronic kidney disease”发表于KIDNEY INTERNATIONAL (Kidney Int. 2017 Sep;92(3):669-679);“ Klotho preservation via histone deacetylase inhibition attenuates chronic kidney disease-associated bone injury in mice”发表于SCIENTIFIC REPORTS (Sci Rep. 2017 Apr 7;7:46195. doi: 10.1038/srep46195).该两篇论文的第一作者为南京大学医学院硕博连读林文军同学,曹望森教授和刘志红院士为共同通讯作者。

该一系列研究论文为阐明慢性肾脏病表观遗传机制和设计有效干预措施提供了新的思路。

(医学院 科学技术处)