2017年11月20日
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化学化工学院黎书华教授、程旭副教授发展了无金属合成4-取代吡啶的新方法

近期,南京大学化学化工学院黎书华课题组在计算驱动的合成化学中取得新进展:他们与程旭副教授课题组合作,通过量子化学计算、结合实验研究,发展了一种新的、无需金属参与的合成4-取代吡啶的方法,相关成果发表在美国化学会会志(J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 3904)。

吡啶官能团是一类重要杂环结构,广泛存在于药物分子、功能材料中。合成取代吡啶衍生物的传统方法大多需要过渡金属催化剂或金属有机试剂的参与,适用范围受到各自特点的限制。因此,如何通过简单有效的方法、实现吡啶类化合物的合成或官能团化是一个重要的课题。

图1、 通过自由基加成/碳-碳偶联的策略合成4-取代吡啶

2016年,黎书华课题组利用理论计算预测了“双路易斯碱协同均裂硼-硼键”产生吡啶-硼基自由基的方法。随后,他们与朱成建课题组合作通过实验验证了这种活化模式,并考察了该方法在不饱和化合物还原中的应用(Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 5985)。计算结果表明,吡啶-硼自由基具有双功能特性:既可作为硼自由基参与还原反应,也有碳自由基的活性。利用吡啶-硼自由基这一奇特的“双面性”,黎书华课题组提出了通过自由基加成/碳-碳偶联的策略合成4-取代吡啶的新策略(见图 1)。量子化学计算预测该反应途径在热力学上是可行的。随后,他们与程旭课题组合作,通过高分辨质谱、分子内亲核加成反应及自由基钟等实验证实了这种新的反应机制。实验研究表明,以吡啶-硼自由基作为吡啶前体,以廉价易得的羰基衍生物(例如各种各样的醛、酮或芳香亚胺等)为官能团化试剂,可以很方便地实现一系列4-取代吡啶衍生物的合成。该方法无需过渡金属催化剂或金属有机试剂的参与,具有广泛的底物适用性及优良的官能团耐受性。他们还将该方法成功地应用于醋酸氢化可的松这种含有多种活性官能团的药物分子的结构修饰。

该工作利用吡啶-硼自由基的双功能特性,提出了自由基加成/碳-碳偶联合成碳-碳键的新策略,为合成4-取代吡啶衍生物提供了一种新方法,拓展了硼自由基在合成化学中的应用。

黎书华课题组博士后王国强为该论文第一作者。本工作得到了科技部、国家自然科学基金委等部门在资金上的支持。

(化学化工学院 科学技术处)